Thông tin về thuốc điều trị bệnh người già

DIURETICSThuốc lợi tiểu

Lịch sử: Thuốc lợi tiểu được chia thành thuốc lợi tiểu thiazid, thuốc lợi tiểu quai Henlé, thuốc lợi tiểu ống lượn xa hay lợi tiểu thải kali, thuốc lợi tiểu thẩm thấu, chất ức chế carbonic anhydrase. Trước khi công bố thiazid đầu tiên (chlorothiazid) nǎm 1957, chất ức chế cacbonic anhydrase và lợi tiểu thủy ngân là những thuốc lợi tiểu được dùng trên lâm sàng. Ngày nay, lợi tiểu thủy ngân không còn được sử dụng nữa do độc tính của thuốc và do đã có nhiều thuốc khác.

Không lâu sau khi sulfanilamid được sử dụng nǎm 1939, nhiễm toan chuyển hóa đã được thừa nhận là một tác dụng phụ. Sau đó người ta xác định được rằng sulfanilamid ức chế cacbonic anhydrase. Chất ức chế cacbonic anhydrase và thuốc lợi tiểu thiazid đều có tác dụng lợi tiểu, là dẫn chất sulfonamid. Achetazolamid được sử dụng lần đầu vào nǎm 1953, hiện là chất ức chế cacbonic anhydrase được sử dụng phổ biến nhất. Trong khi thuốc gây lợi tiểu nhanh, thì tác dụng của thuốc lại ngắn vì sự thích nghi nhanh của cầu thận. Kết quả là chất ức chế cacbonic anhydrase là thuốc lợi tiểu không thực tế và được dùng nhiều ở nhãn khoa vì tác dụng của thuốc lên nhãn áp.

Thuốc lợi tiểu thiazid được tổng hợp trong một nỗ lực nhằm tạo ra những chất ức chế cacbonic anhdrase mạnh hơn. Trong khi thuốc lợi tiểu thiazid không ức chế cacbonic anhydrase, thì thuốc lại thay thế được cho lợi tiểu thủy ngân do các thiazid ít độc hơn nhiều. Mặc dù, lợi tiểu thiazid về mặt hóa học tương tự sulfonamid, song thiazide không có tác dụng kháng khuẩn. Sau khi chlorothiazid được đưa ra thị trường nǎm 1957, có không dưới 7 thiazid đã được công bố trong những nǎm tiếp theo. Hiện nay, hydrochlorothiazid là thuốc lợi tiểu thiazid chiếm ưu thế được sử dụng trên lâm sàng.

Trong những nǎm 1980, việc sử dụng phổ biến thiazid làm thuốc chống tǎng huyết áp đã giảm đi phần nào, một phần là do đã có nhiều thuốc chống tǎng huyết áp mới, và do thiazide có thể gây tǎng lipid huyết thanh. Người ta đã được xác định được rằng thiazid ảnh hưởng tới lipd huyết thanh ở mức độ vừa phải, và vì chi phí của thuốc cực thấp, chúng đã khẳng định lại vai trò là một thuốc quan trọng trong điều trị tǎng huyết áp.

Hai thuốc lợi tiểu ống lượn xa là spironolacton và triamteren ra đời vào đầu những nǎm 60, tiếp theo, vào cuối thập kỷ 60, là sự ra đời của hai thuốc lợi tiểu vòng, furosemid và etharcynic acid. Amilorid, một thuốc lợi tiểu ống lượn xa thải kali khác được công bố nǎm 1981. Một số thuốc lợi tiểu quai khác được công bố nǎm 1983 (bumetanid) và 1994 (torsemid). Cuối cùng, nhiều thuốc lợi tiểu là dẫn chất của sulfonamide/thiazid cũng được đưa ra thị trường: chlorthalidon, metolazon và indapamid.

Lợi tiểu thẩm thấu đã có từ nhiều thập kỷ. Các dung dịch dextrose, glycerin, mannitol, sucrose và urea ưu trương đều được dùng làm thuốc lợi tiểu thẩm thấu. Hiện nay, mannitol là thứ hay được chọn nhất khi cần dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu toàn thân. Glycerin chuyển hóa quá nhanh nên không phải là thuốc lợi tiểu có hiệu quả.

Cơ chế hoạt động: Trừ mannitol và các thuốc thẩm thấu khác, tất cả các thuốc lợi tiểu đều ảnh hưởng đến vận chuyển chất điện giải ở biểu mô ống sinh niệu. Thiazid ức chế hấp thu Na ở vỏ, đặc biệt là phần nephron xa quai Henle. Thiazid phát huy tác dụng của nó ở phía lòng ống của màng nephron, do đó, đầu tiên chúng phải được lọc qua màng để tới được vị trí tác dụng. Metolazon, một thiazid hiệu lực mạnh và tác dụng kéo dài, ngoài ống lượn xa còn có thể tác dụng ở ống lượn gần. Không như các thiazid khác, metolazone vẫn có hiệu quả khi tốc độ lọc cầu thận (GFR) kém và điều này có thể giải thích bởi vị trí tác dụng gần của thuốc hoặc, nhiều khả nǎng hơn là do hiệu lực vượt trỗi của thuốc được chứng minh bởi khả nǎng của metolazone thấm vào vị trí tác dụng khi GFR bị suy giảm.

Chất ức chế cacbonic anhydrase cản trở tác dụng của cacbonic anhydrase không chỉ ở vỏ thận, mà còn ở mắt, dẫn đến giảm tiết thuỷ dịch; ở hệ thần kinh trung ương, để kiểm soát cơn động kinh và làm giảm tốc độ hình thành của dịch não tủy. ở thận, các thuốc như acetazolamid làm tǎng đào thải natri và bicacbonat, ở ống lượn xa, kali bị thải nhằm bù lại lượng natri đã lọc.

Tác dụng của thuốc lợi tiểu quai có thể diễn ra theo nhiều cơ chế hoạt động trong đoạn tủy dày của nhánh lên. Các cơ chế này bao gồm cản trở đồng vận chuyển ion Na-Ka-2Cl tại mặt trong ống, (b) cản trở bơm Na-K và (c) sự trao đổi ion âm. Trong khi furosemid phát huy tác dụng ở cả 3 vị trí, bumetanid và torsemid tác dụng đặc hiệu lên hệ đồng vận chuyển Na-K-2Cl. Ethacrynic acid cũng tác dụng tại vị trí đồng vận chuyển Na-K-2Cl nhưng có thể theo một cơ chế đặc biệt khác với 3 thuốc lợi tiểu quai kia.

Những phối hợp thuốc khác nhau có thể gây tác dụng lợi tiểu mạnh. Có lẽ phối hợp thuốc lợi tiểu nổi tiếng nhất là metolazon với một thuốc lợi tiểu quai. Sử dụng đồng thời metolazon với một thuốc lợi tiểu quai gây mất nước và điện giải mạnh do ức chế hai vị trí liên tiếp trên nephron. Phối hợp thuốc này thường được sử dụng khi đáp ứng với thuốc lợi tiểu quai ít hơn mong đợi. Cũng có thể đạt được đáp ứng tương tự khi phối hợp các thiazid khác với lợi tiểu quai nếu độ thanh thải creatinin không suy giảm khiến cho thiazid không vào được vị trí tác dụng. Khi lưu lượng huyết thanh qua thận kém, một số bác sĩ sử dụng manitol, một thuốc lợi tiểu thẩm thấu, phối hợp với thuốc lợi tiểu quai nhằm tǎng lượng thuốc lợi tiểu quai tới được vị trí tác dụng.

Các đặc điểm phân biệt: Hydroclorothiazid là chất thường được sử dụng nhất trong nhóm thiazid. Sinh khả dụng đườn uống của thuốc tốt hơn nhiều so với chlorothiazid. Nhiều thiazid khác cũng có trên thị trường nhưng về cơ bản không khác với hydroclorothiazid. Nói chung, thuốc lợi tiểu thiazid không hiệu quả ở bệnh nhân có độ thanh thải createnin dưới 30ml/phút.

Một số thuốc thường được liệt vào nhóm thiazid, mặc dù chúng có khác biệt đôi chút. Chlorthalidon tác dụng kéo dài hơn nhiều so với hydroclorothiazid, nhưng chlorthalidon cũng đắt hơn nhiều. Metolazon, một thuốc dạng thiazid khác, mạnh hơn nhiều so với hydrochlorothiazid và vẫn có hiệu quả khi GFR dưới 30ml/phút. Metolazid thường được sử dụng phối hợp với thuốc lợi tiểu quai trong trường hợp phù vẫn còn khi dùng các thuốc lợi tiểu khác. Indapamid, một thuốc dạng thiazid, với tác dụng chẹn kênh can xi, cũng hiệu quả ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút.

Mặc dù có một vài khác biệt, 4 thuốc lợi tiểu quai là rất giống nhau. Ngoài những khác biệt nhỏ ở vị trí tác dụng đặc hiệu, furosemid, bumetanid, và torsemid về bản chất có thể thay thế cho nhau, tuy nhiên, torsemid, do thời gian tác dụng dài hơn, có thể dùng liều một lần/ngày. Acid ethacrynic về cả hóa học và dược học đều khác xa 3 thuốc lợi tiểu quai kia và một số bác sĩ lâm sàng cho rằng thuốc này có hiệu quả trong suy thận cấp khi ba thuốc kia không có tác dụng. Do có nhiều tác dụng phụ, acid ethacrynic hiện không còn được sử dụng thường xuyên.

Tác dụng phụ: Ngoài mất cân bằng điện giải, phần lớn thuốc lợi tiểu có khá ít tác dụng phụ nếu được sử dụng đúng. Mặc dù một số bác sĩ cho rằng hạ kali huyết nhẹ biểu hiện tình trạng tổng lượng mất đáng kể kali của cơ thể, một tổng kết nhiều nghiên cứu đã cho thấy điều này không có ý nghĩa đối với thuốc lợi tiểu thiazid, chỉ có 5% tổng lượng kali cơ thể bị mất. Tuy nhiên, tình trạng mất điện giải có thể nghiêm trọng hơn khi dùng thuốc lợi tiểu quai. Vị trí tái hấp thu Mg chủ yếu là quai Henle. Vì các lợi tiểu thiazid không tác dụng tại vị trí này, hạ Mg huyết ít gặp khi dùng thuốc lợi tiểu thiazid hơn thuốc lợi tiểu quai. Các phản ứng quá mẫn có thể xảy ra nếu dùng thiazid hoặc chất ức chế carbonic anhydrase cho bệnh nhân mẫn cảm với sulfonamid. Đôi khi furosemid được xem là có phản ứng chéo với sulfonamid, tuy nhiên trên lâm sàng điều này hầu như chưa bao giờ xẩy ra.

Thiazid gây tǎng lipid máu nhưng mức độ nhẹ và những thay đổi này có thể phục hồi vì mức ban đầu sau một vài tháng sử dụng thuốc, Trong một phân tích meta toàn diện, các thuốc lợi tiểu gây tǎng cholesterol toàn phần và LDL, đặc biệt là ở người da đên và HDL giảm ở bệnh nhân đái đường. Thuốc lợi tiểu cũng làm tǎng triglycerid huyết thanh và cholesterol VLDL. Các thử nghiệm dài ngày cho thấy rằng nồng độ cholesterol huyết thanh chỉ tǎng trong 6 đến 12 tháng điều trị đầu tiên và sau đó giảm xuống mức trước điều trị. Sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid gây ra viêm tuỵ, nhưng tai biến này có thể là thứ phát sau tǎng triglycerid huyết.

Người ta nghi rằng thiazid làm tǎng glucose huyết thanh, tuy nhiên các nghiên cứu lớn đã phủ định điều này. Hơn nữa, sự thống nhất của các thử nghiệm lâm sàng cho thấy điều trị thiazid dài ngày không làm tǎng tỷ lệ mắc bệnh đái đường. Người ta biết rõ là béo phì và tǎng huyết áp có thể góp phần gây ra tính kháng insulin.

Nhiễm độc tai là một tác dụng phụ nổi tiếng của acid ethacrynic, nhưng trong khi acid ethacrynic có độc tính tai mạnh nhất trong 4 thuốc, thì furosemid cũng có thể độc cho tai, đặc biệt nếu tiêm tĩnh mạch liều lớn. Lợi tiểu quai, vì có tác dụng mạnh, thường gây hạ Kali huyết quá nhanh, song cần lưu ý rằng những thuốc lợi tiểu này cũng có thể gây hạ Mg huyết, Na huyết và Cl huyết. Những bệnh nhân hạ K huyết cũng thường có hạ Mg huyết kèm theo. Nhiễm kiềm chuyển hóa hạ Cl huyết là một phản ứng phụ thường gặp khi dùng thuốc lợi tiểu tích cực mà không bù đủ clorua kali.